NUOVI LEA E TEST GENETICI

EBTNA LAB, assieme al Gruppo Magi-Ensemble, costituiscono un nuovo polo di riferimento europeo per la ricerca farmacologica indipendente e lo sviluppo di biotecnologie al servizio di malattie genetiche rare. Un settore in cui sembra ci sia poco da festeggiare.

IL tema caldo del decreto LEA riguarda prevalentemente il nuovo nomenclatore della specialistica ambulatoriale che per le malattie genetiche e rare tratta i seguenti temi:

• Sono individuate le prestazioni di procreazione medicalmente assistita che saranno erogate dal Servizio Sanitario Nazionale e che fino ad oggi erano state possibili sono in regime di ricovero.

• Viene aggiornato l’elenco di prestazioni di genetica, facendo anche riferimento ad un elenco di patologie per quali i test genetici sono necessari.

• Vengono aggiunte110 nuove malattie rare nell’elenco delle malattie esenti da ticket (in precedenza All.1 DM279/2001 ed attualmente All. 7 DPCM 12 gennaio 2017).

Gli aspetti più controversi sono:

• L'età materna è il più importante singolo fattore prognostico di successo nella procreazione medicalmente assistita (PMA), il tema che resta da definire è quale deve essere l’età limite dei coniugi per considerare tale prestazione nei LEA senza che il SSN venga impoverito a scapito delle altre prestazioni?Studi retrospettivi che hanno indagato i dati relativi al rapporto tra l’età femminile e l'esito delle tecniche di PMA mostrano che la probabilità di una gravidanza diminuisce con l'età e parallelamente aumenta l'incidenza di cicli di trattamento sospesi e di feti abortiti. Inoltre le donne che concepiscono con PMA dopo 40 anni hanno un rischio maggiore di diabete gestazionale, disturbi ipertensivi, parti operativi vaginali e tagli cesarei rispetto alle donne più giovani. L’età media delle pazienti che si sono sottoposte a tecniche di PMA in Italia risulta essere in aumento, in particolare nella fascia con più di 40 anni. L’innalzamento dell’età a cui si ricorre a questa tecnica arriva a costare al SSN circa 500.000 euro per ogni bimbo in braccio per una madre di 43 anni. Alcune regioni stanno ulteriormente innalzando tale limite di età sino a 46 anni.

• Fra le prestazioni di procreazione medicalmente assistita ammesse nei LEA, le uniche ammesse dalla chiesa cattolica sono le NaProTechnology (acronimo di Tecnologie basate sulla Procreazione Naturalmente Assistita) e non sono state inserire!La differenza fra NaProTechnologie e fecondazione in vitro consiste nel fatto che nella prima la questione fondamentale è la diagnosi delle cause dell’infertilità. Le NaProTechnologie o tecnologia della procreazione naturale più che una tecnologia è un insieme di tecniche diagnostiche e interventi medici che hanno per obiettivo l’individuazione della causa dell’infertilità e la sua puntuale rimozione, il primum movens sono i test genetici eseguiti con le tecniche di ultima generazione (NGS) per individuare specifici difetti da trattare in modo personalizzato. Fra i difetti genetici che dovrebbero essere identificati vi sono ad esempio nel maschio i difetti della spermatogenesi primaria da difetti in singoli geni, nel nuovo tariffario di questi è inserito solo il difetto nel gene CATSPER, le discinesie ciliari primitive che mancano completamente nel nuovo tariffario (manca anche la sindrome di Kartagener) ma che possono avere gravi conseguenze nella prole generata in vitro portando anche alla diffusione di una infertilità genetica nella popolazione generata che dovrà poi a sua volta ricorrere alla PMA; nella femmina andrebbero ad esempio ricercate la sindrome da iperstimolazione ovarica, difetti di maturazione degli ovociti, letalità embrionale precoce e la empty follicle syndrome (tutte assenti nel nuovo tariffario). Queste due ultime condizioni genetiche rendono molto frustranti le terapie di PMA perché sempre inefficaci con notevole lievitazione dei costi per il ripetersi dei tentativi di PMA sino al limite stabilito dalla Regione.L’inserimento delle NaProTechnologie nei LEA sarebbe auspicato perché oltre che rispettare le sensibilità etiche dei cattolici che non tollerano l’aborto o il congelamento e distruzione di embrioni –sempre necessario nelle tecniche di PMA- sono supportate da importanti dati scientifici. Ad esempio il Dr. Boyle in Irlanda nel corso di quattro anni ha curato 1.072 coppie che cercavano quasi tutte un figlio da più di cinque anni. L’età media delle donne era di 36 anni, e quasi un terzo di esse aveva già tentato di avere un figlio con la fecondazione in vitro. Dopo sei mesi di cure naprotecnologiche, l’efficacia del metodo era del 15,9 per cento. Dopo un anno, del 35,5 per cento. (Stanford JB, Parnell TA, Boyle PC. Outcomes from treatment of infertility with natural procreative technology in an Irish general practice. J Am Board Fam Med. 2008 Sep-Oct;21(5):375-84. doi: 10.3122/jabfm.2008.05.070239. Erratum in: J Am Board Fam Med. 2008 Nov-Dec;21(6):583). Infine si sottolinea come il costo delle NaProTechnologie anche se sommato ai test genetici ed esami necessari per identificare e curare delle cause specifiche di infertilità si inferiore a quello delle tecniche PMA (ed anche per questo non si capisce perché non siano state inserite nei LEA). Il nostro istituto assieme ad alcuni Professori del Policlinico Gemelli di Roma e dell’IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo si erano impegnati per sviluppare un servizio in questo ambito organizzando anche un congresso di alto livello (vedi), l’esclusione di alcuni test genetici dai LEA ed il non inserimento delle NaProTechnologie non permetterà la prosecuzione di tale attività. 

• Nei nuovi LEA Nell’allegato 4 del predetto decreto si rivede profondamente l’elenco delle prestazioni di genetica e per ogni singola prestazione si fa riferimento ad un elenco puntuale di patologie per le quali è necessaria l’indagine su un determinato numero di geni. Si sottolinea come il numero di geni indicato è inferiore a quello indicato in Orphanet. Nell'allegato 4 di predetto decreto sono presenti 1016 test genetici per altrettante malattie o gruppi di malattie. Essendo le malattie genetiche più di 6.000 e quelle diagnosticabili con test genetico circa 3.000 molte malattie genetiche sono escluse dal test genetico. Nel precedente decreto (Decreto ministeriale 9 dicembre 2015 - Vedi) il test genetico era ammesso ad uso diagnostico se presente nella lista di Orphanet. L’attuale decreto dunque rispetto al precedente limita enormemente la diagnosi del numero di malattie genetiche e del numero di geni per ogni singola malattia cristallizzando inoltre il dato al momento della pubblicazione. Nell’attuale decreto non è spesa neppure una riga per spiegare i criteri con cui si sono scelti le malattie e geni in elenco e scartati gli altri, per questo la società europea di genetica ha generato il Clinical validity and utility of genetic testing – the viewpoint of a clinical geneticist (vedi) che rappresenta un algoritmo chiaro e trasparente attraverso cui si spiega quali test e malattie possano essere considerati clinicamente validi e quali no. L’attuale decreto scegli invece la strada di definire in maniera apodittica quali siano le malattie utili da riconoscere con il test genetico dando come unica spiegazione che la lista è stata generata da una commissione di esperti.  • Distonia fra le malattie rare in Allegato 7 e quelle per cui è possibile il test genetico in Allegato 4. Vi sono malattie rare inserite nell’Allegato 7 come ad esempio il linfedema per cui il ministero ha ratificato anche le linee guida già recepite anche dalla conferenza Stato-Regioni per cui la malattia non è presente in Allegato 4. Nell’esempio del linfedema il test genetico è però indicato come necessario nelle linee guida sopra citate. Un altro esempio sono le discinesie ciliari primitive, presenti nell’Allegato 7 e non presenti nell’Allegato 4.  

• Malattie non presenti nell’allegato 4 per cui il ministero ha sostenuto la validità del test genetico. Ricordiamo ad esempio le obesità genetiche non sindromiche da deficit di Leptina per cui è approvato anche un farmaco orfano che per essere prescritto richiede il test genetico;

• Nel decreto è stata inserita la consulenza genetica come obbligatoria nella gestione del malato e della famiglia con malattie genetiche, la stessa non può essere direttiva per un esplicito divieto sancito anche dalla Corte Europea dei Diritti dell'Uomo, l’esclusione di molti test genetici dall’Allegato 4 vieta l’adozione di misure di prevenzione basate sulla corretta informazione preconcezionale e della diagnosi prenatale genetica.

• Alcuni dei nostri lavori svolti attraverso il confronto o la collaborazione con i principali istituti scientifici cattolici italiani volti a cercare di ridurre gli aborti attraverso una più corretta definizione della patologia del feto sono stati del tutto ignorati (vedi), ad esempio il nostro lavoro sulla diagnosi prenatale delle forme benigne di igroma cistico e di simpolidattilia (Paolacci S, Faletra F, Maltese PE, Quadrifoglio M, Bertelli M. A next generation sequencing custom gene panel designed to distinguish isolated polydactyly from syndromic polydactyly during prenatal diagnosis. Congenit Anom (Kyoto). 2019 Feb 15. doi: 10.1111/cga.12328.; Noia G, Maltese PE, Zampino G, D'Errico M, Cammalleri V, Convertini P, Marceddu G, Mueller M, Guerri G, Bertelli M. Cystic Hygroma: A Preliminary Genetic Study and a Short Review from the Literature. Lymphat Res Biol. 2019 Feb;17(1):30-39. doi: 10.1089/lrb.2017.0084.).  In conclusione vi sono molte spinose questioni sul tavolo da risolvere prima dell’entrata in vigore del Decreto LEA e per questo si sta cercando di costruire un tavolo di confronto con le società scientifiche e con le rappresentanze, si spera di poter raggiungere un primo obiettivo entro il 28 Febbraio. Se il mondo delle istituzioni vuole, esistono delle soluzioni al problema, basterebbe leggere il censimento fatto dalla Società Italiana di Genetica Medica su mandato del Ministero della Salute in merito ai laboratori di genetica medica ed ai test genetici ed alcune conclusioni che esso trae (vedi): 

• «Il numero dei geni-malattia analizzati, meno di 500, resta basso, rispetto alla generale disponibilità diagnostica in Europa, che oggi riguarda circa 1.500 geni. Inoltre, il 67% della diagnostica molecolare è confinata nell’analisi di 10 geni-malattia.» Questo significa che almeno sino a tale censimento era importante che l’Italia raggiungesse una offerta diagnostica comparabile a quella europea e non che chiudesse la sua offerta in un numero ristretto di patologie. • «Appaiono particolarmente importanti i risultati emersi dallo studio focalizzato su 6 malattie, con il quale si è voluto definire l’appropriatezza dei test. In particolare, sono risultati positivi solo il 2,82% dei test relativi alla sindrome di Williams (delezione 7q11.23), il 3,34 di quelli relativi alla sindrome di DiGeorge/Velo-cardio-facciale (delezione 22q11.2), il 4,17 di quelli relativi al ritardo mentale da X-fragile (gene FMR1), l’8,83% dei test per la diagnosi di sindrome di Angelman (anomalie della regione 15q11-13). Questi dati sottolineano la necessità e l’urgenza di investire nella formazione clinica dei prescrittori dei test genetici.»Questo significa che almeno sino a tale censimento la linea di condotta tracciata era quella risparmiare tagliando gli sprechi dei test genetici prescritti inutilmente.  Tenuto conto degli atti formali che precedono il decreto LEA risulta incomprensibile come si sia composto lo stesso, l’eventuale rischio di eccesso di spesa per il numero elevato di malattie genetiche da dover aggiungere all’Allegato 4 potrebbe essere risolto con la valutazione dell’appropriatezza prescrittiva intesa anche come tasso di positivi al test, i laboratori che non dimostrino l’appropriatezza prescrittiva potrebbero non essere non rimborsati. Infine si potrebbe agire con il taglio del rimborso delle prestazioni, vale a dire la singola prestazione potrebbe essere pagata di meno rispetto al passato in funzione dello sviluppo esponenziale delle tecnologie di sequenziamento e del conseguente riduzione del loro costo. Su questo punto sappiamo che il ministero è già all’opera.  Guardando al futuro della diagnostica genetica in Italia vorrei infine rilanciare alcune considerazioni esposte dalla Professoressa Renieri di Siena e dal suo gruppo nel loro articolo recentemente pubblicato «Exploiting the potential of next-generation sequencing in genomic medicine» (vedi), traduco liberamente alcuni concetti: «si evidenzia l'impatto del sequenziamento di nuova generazione (NGS) sulla medicina genomica e le conseguenze della progressione da una tecnologia di sequenziamento da singolo gene, pannello di geni verso l’approccio di sequenziamento dell'esoma»; «L’NGS ha cambiato il ruolo del genetista clinico e ha ampliato il punto di vista favorendo una transizione da una prospettiva monogenica mendeliana a un approccio oligogenico delle malattie. Pertanto, il genetista combina i dati clinci con i dati di NGS ed avanza nella rivalutazione del fenotipo e della diagnosi alla luce dell'analisi dei dati. Abbiamo introdotto il termine, exotyping, per evidenziare questo approccio». Tali considerazioni oggi si stanno accreditando in tutta la comunità scientifica internazionale ed anche per questa necessaria visione del futuro sarebbe necessario rivalutare il modo con cui vengono governati i test genetici in diagnostica fermo restando il principio di sostenibilità economica e di validità clinica del test.