Una tavola rotonda sulla ricerca genetica e sulle cure per combattere il linfedema ereditario. E' stato questo il tema del convegno che si è tenuto a Bolzano domenica 23 novembre presso il Gardenhotel Premstaller e che ha visto confrontarsi alcuni tra i massimi esperti su questa patologia cronica e debilitante, che affligge milioni di persone in tutto il mondo. L'evento, organizzato dalla cooperativa sociale MAGI Euregio aderente a FederazionSanità presieduta dal dott. Matteo Bertelli, era promosso dalla Società Europea di Linfologia e dal suo Presidente, il prof. Sandro Michelini, direttore dell’Ospedale San Giovanni Battista di Roma, nonché dall’associazione di malati SOS linfedema, presieduta dal dott. Franco Forestiere. La platea, composta da medici e ricercatori, ha ascoltato con estremo interesse l'intervento dei relatori, ai quali si sono aggiunti quelli della prof.ssa Daniela Tavian del Laboratorio di Biochimica Cellulare e Biologia Molecolare presso l'Università Cattolica del Sacro Cuore di Milano e della dott.ssa Alice Bruson di MAGI Euregio.
Al convegno ha fatto seguito, lunedì 24 novembre, l'inaugurazione della nuova sede di Bolzano della MAGI Euregio, un laboratorio che dispone di strumenti ed attrezzature allo stato dell’arte, ufficialmente autorizzato ad operare sul territorio locale e nazionale. Al taglio del nastro hanno preso parte anche il dott. Andrea Grata, presidente della Confcooperative di Bolzano, il dott. Massimo Milza, dirigente presso il dipartimento Rapporti con il Parlamento della Presidenza del Consiglio dei Ministri, il dott. Ulrich Seitz, direttore dell’ufficio ospedali della Provincia Autonoma di Bolzano e il dott. Roberto Bizzo vicepresidente del consiglio della Provincia Autonoma di Bolzano. Per l'occasione è giunto anche il saluto dell'on Sofia Amoddio della commissione giustizia presso la Camera dei deputati:
"Il mio non vuole essere un semplice saluto istituzionale, ma un augurio vero che la patologia LINFEDEMA possa finalmente essere attenzionata come merita dalle istituzioni. Questo è un convegno molto importante nel campo della ricerca genetica, perché nel confronto di chi lavora nel campo del Linfedema, ne scaturirà certamente un aiuto che aumenterà la rete di solidarietà tra medici e pazienti. Non appena ho assunto la carica di deputato al parlamento ho ricevuto la telefonata del presidente dell'associazione SOS Linfedema che mi sottolineava i problemi relativi a questa patologia e mi metteva in contatto con il prof Michelini a Roma. Da allora ho un altro pensiero che mi accompagna, quello dei malati, di tutti gli operatori sanitari, e di tutti gli studiosi che, a vario titolo, vi occupate di questa patologia: le immagini dei malati più gravi sono davanti a me. Ci siamo messi in moto tutti, come abbiamo potuto. Presso il Ministero della Salute abbiamo incontrato i funzionari ed il sottosegretario De Filippo. Da quell'incontro ne sono scaturiti altri, che hanno portato, finalmente, a redigere il documento sulle ‘Linee di indirizzo sui Linfedemi e Lipedemi’ in data 1 Luglio 2014. L'iter burocratico è sempre lento e farraginoso. So bene che gli oltre 500000 malati non possono attendere le cure estremamente necessarie per vivere una vita sopportabile ed è per questo che non dobbiamo perdere la voglia di sperare e di lottare per il riconoscimento del corretto trattamento della patologia che superi le cure ambulatoriali che costituiscono soltanto tentativi senza effetto risolutivo. 'Prima che qualcosa si realizzi deve essere pensata e voluta ma se viene pensata e voluta da più persone insieme, la forza diventa potenza e la potenza diventa sostanza': ritrovarsi in un convegno come questo vuol dire mettere insieme le forze migliori. Non ci fermeremo fino a quanto la patologia verrà riconosciuta e curata come merita".
"MAGI collabora da anni col prof. Sandro Michelini – ha dichiarato il dott. Matteo Bertelli -, il quale ha sviluppato la più ampia casistica nazionale riguardante il linfedema ereditario e, in stretta collaborazione con lui, ha potuto aggiungere nuove informazioni sulla manifestazione clinica della malattia stessa. L’impegno da parte della MAGI, sempre in stretta collaborazione con l’Associazione SOS Linfedema del dott. Forestiere e la rete linfologica coordinata dal prof.Michelini, è quello di denunciare e risolvere un vero e proprio paradosso del Sistema Sanitario Nazionale, che riconosce ai malati italiani di linfedema le cure gratuite all’estero, mentre in Italia sono a completo carico del paziente".
Un forte disagio per i linfedemici, poiché, per Il Ministero della Salute, questa malattia risulterebbe una semplice affezione dermatologica e non già una patologia cronica invalidante e ingravescente così come definita dall'Organizzazione Mondiale della Sanità e dalle Linee Guida internazionali per il linfedema. Una problematica di estrema gravità, per la quale la SOS Linfedema ha recentemente attivato una protesta via internet nei confronti delle Istituzioni. Un'associazione, questa presieduta dal dott. Franco Forestiere, che è un vero e proprio punto di riferimento per tutte le persone affette da questa malattia:
"L'associazione – ha spiegato lo stesso Forestiere - è nata da un malato che ha aggregato altri malati di linfedema, alcuni volontari e qualche medico specialista in materia per tentare di supplire ad un vuoto totale e assoluto di informazione e di notizie riguardo alla patologia, sconosciuta ai più anche a molti medici di base, ai rari e non pubblicizzati centri di riferimento e relativi specialisti linfologi operanti all'epoca in Italia. Parliamo del 2007 quando nel chiuso del Ministero erano state completate le linee guida per il linfedema che già fin da allora potevano essere emanate e con esse assicurati i L.E.A (Livelli essenziali di assistenza, ndr) ai suoi centinaia di migliaia di malati che, in assenza di essi, si recano in località talvolta lontane dalle proprie residenze per tentare si curarsi, tra mille disagi, sofferenze e sacrifici".
L'associazione, con il suo comitato scientifico presieduto dal prof. Sandro Michelini riuscì a predisporre un elenco analitico di centri e di specialisti, reso visibile nel sito realizzato per l'associazione (www.soslinfedema.it) e nel suo forum, dove finalmente i malati di tutt'Italia riuscivano a confrontarsi e confortarsi su problemi inerenti la patologia scambiandosi tra l'altro utili notizie di mera logistica sulle località di appoggio ai centri di riferimento. Da allora la SOS Linfedema è spesso invitata ai vari congressi sul tema e in queste occasioni illustra il punto di vista anche dei pazienti, la loro consapevolezza, la loro centralità nel processo riabilitativo e, soprattutto, riesce a interfacciarsi con gli Organismi Istituzionali in materia di sanità, per perorare con efficacia i bisogni e le istanze dei malati di linfedema.
“Ricordo – ha aggiunto Forestiere - quando il prof. Michelini mi parlò del dr. Bertelli e del disegno ambizioso di fare rete nazionale soprattutto nel nuovo campo della ricerca genetica sul linfedema, innovativa e rivoluzionaria a livello mondiale. E' stato l'incontro di alcuni percorsi di buona volontà, di pura condivisione e solidarietà, molto rare come le patologie trattate. Sotto l'aspetto scientifico i lavori del gruppo di linfologi affiatato con MAGI ha riscontrato consensi e plausi a livello internazionale e i continui progressi ed evoluzioni lasciano ben sperare i pazienti di linfedema riguardo ad una messa a punto di una terapia biologica che possa intervenire a curare quei casi in cui sono stati riconosciuti i genoma testati. Sotto il profilo legale la positività al test potrà significare per il paziente una sorta di canale preferenziale per l'ottenimento dello status di invalido, fattispecie che difficilmente oggi viene riconosciuta ad un malato di linfedema, anche di elevata stadiazione. Sotto il profilo morale l'attività della MAGI rappresenta una delle poche speranze di una futura "cura certa" per il linfedema, considerato che le terapie attuali riescono a migliorare la condizione del linfedemico ma non promettono la guarigione”.
L’importanza della rete di ricerca sul linfedema è stata spiegata accuratamente dal prof. Sandro Michelini: “Lo studio più importante che ci vede in sintonia in una fattiva collaborazione è proprio quello sui linfedemi primari familiari e sporadici. Ma con MAGI abbiamo anche avviato dei protocolli di studio sui linfedemi sindromici e, più recentemente sui lipedemi (patologie rare ancora poco conosciute che interessano prevalentemente il sesso femminile) nei quali sembra anche riconoscersi una possibilità trasmissiva di tipo eredo-familiare. Ma la collaborazione si estende anche alle patologie venose malformative distrettuali e pluridistrettuali ed anche alle patologie arteriose rare (come gli aneurismi cerebrali familiari); anche su questi ambiti abbiamo cominciato a sviluppare i filoni di ricerca genetica che ci auguriamo possano contribuire, in un futuro prossimo, a migliorare le capacità di diagnosi precoce, di prevenzione e di cura grazie anche alla collaborazione con équipe che si occupano di biologia molecolare (ai fini di una terapia correttiva di tipo farmacologico).
Tornando sul tema del linfedema ereditario, il prof. Michelini ha illustrato alcuni dati a riguardo:
“La patologia si origina per il parziale, mancato o alterato sviluppo di alcune componenti anatomiche del sistema linfatico e si estrinseca, dal punto di vista clinico, con incremento di volume delle zone affette (generalmente gli arti inferiori e/o superiori) che può portare anche a gradi estremi di disxabilità. Può essere presente alla nascita (linfedemi connatali: 2-3% dei casi clinici) o insorgere entro le prime due decadi di vita (linfedema precoce: meno del 1-2% dei casi clinici) o dopo la seconda e fino alla quinta, sesta decade di vita (linfedema tardivo: 94-95% dei casi), magari a seguito di un traumatismo che fa slatentizzare la situazione di equilibrio clinico precario.
In alcuni casi la patologia è associata ad altre più o meno gravi malformazioni (cosiddetti linfedemi sindromici: 1-2% dei casi); in altri è presente in altri membri dello stesso nucleo familiare (linfedemi familiari: 3-4% dei casi clinici), con trasmissione genetica di tipo mendeliano; ma nella maggior parte dei casi compare come unica o prevalente manifestazione clinica in soggetti che non presentano una familiarità accertata per l’affezione (linfedemi primari sporadici: oltre il 95% dei casi clinici). In molti di questi casi nella genesi dell’affezione è chiamata in causa una mutazione genetica (indipendentemente dalle forme familiari o sporadiche) che è alla base dell’incompleto sviluppo anatomo-funzionale del sistema linfatico loco-regionale. Con il Laboratorio Magi abbiamo iniziato una fattiva collaborazione che ci ha portato, in pochissimo tempo, a collezionare una delle casistiche più consistenti a livello mondiale per cui siamo diventati punti di riferimento per le Linee guida mondiali, sull’argomento, delle principali società scientifiche specificamente interessate al problema. Alcuni pazienti hanno tratto giovamento dagli studi con riconoscimenti medico-legali che hanno facilitato la gestione dei loro quadri clinici e, soprattutto con la prevenzione di alcuni familiari (anche questi studiati) nei quali è stato possibile riconoscere uno stadio ‘pre-clinico’ della malattia ed instaurare una precoce ed importante prevenzione primaria”.
L’attività di ricerca di MAGI ha il compito di capire quanto possano essere dannose le mutazioni che sono state identificate nei pazienti, valutandone l’effetto sulla funzione della proteina FOXC2, fattore indispensabile per la formazione dei vasi linfatici. In questo modo è possibile definire, con un elevato grado di sicurezza, il minore o maggiore grado di patogenicità di una mutazione.
Le ricadute dei risultati della ricerca sono molteplici, come ha spiegato la prof.ssa Daniela Tavian (Laboratorio di Biochimica Cellulare e Biologia Molecolare, Università Cattolica del Sacro Cuore di Milano): “Nell’immediato, i risultati emersi, consentono un’analisi molto accurata del danno molecolare presente nel paziente e della prognosi correlata. A medio termine, potrebbero portare ad una corretta valutazione del rischio associato all’insorgenza di tumore, consentendo un adeguato programma di prevenzione, poiché è stato ampliamente dimostrato il coinvolgimento del gene FOXC2 nei processi di trasformazione tumorale. Infine, le informazioni scientifiche di base acquisite sulla funzionalità della proteina potrebbero essere sfruttate per sviluppare protocolli terapeutici mirati”. La dott.ssa Tavian sostiene che possa quindi esserci una relazione tra il linfedema ed il cancro:
“E’ un’ipotesi che intendiamo verificare nei prossimi studi. Per ora è stato dimostrato che il gene FOXC2 risulta overespresso in vari tipi di tumore. Tra i pazienti con linfedema primario, ve ne sono alcuni che portano mutazioni nel gene FOXC2. I nostri studi funzionali hanno messo in luce che tra le mutazioni identificate, circa la metà determina una maggiore funzionalità della proteina. Questo è un dato sorprendente da un punto di vista fisio-patologico e della ricerca. Da un punto di vista operativo, dobbiamo verificare se questa “particolare condizione genetica” sia correlata ad una maggiore suscettibilità neoplastica o meno. Se questa associazione verrà confermata, i pazienti avranno l’opportunità di essere inseriti in programmi di prevenzione adeguati”.
Un’analisi accurata sui risultati più significativi dell’attività di MAGI riguardante il linfedema è stata fornita dalla dott.ssa Alice Bruson, ricercatrice presso il laboratorio diretto dal dott. Bertelli:
“MAGI, anni fa, ha scelto di occuparsi della diagnosi genetica di questa patologia “dimenticata” e questo ha fatto sì che sia, ad oggi, uno tra i pochi laboratori di genetica a livello europeo a fornire una diagnosi per questa condizione. Ha avuto l’intuizione di trattare il linfedema come una qualsiasi malattia a carattere genetico, e questo dato è fondamentale se si pensa che tale malattia non è inserita nella lista delle malattie genetiche del DM 279/2001. MAGI, a sostegno e in collaborazione con l’associazione SOS linfedema, si batte ormai da anni affinché questa condizione cambi definitivamente. La strada è ancora in salita, ma qualche piccolo ma significativo risultato è stato ottenuto.
La collaborazione con numerosi centri di eccellenza italiani, in primis con il Presidente della Società Europea di Linfologia, il Prof. Sandro Michelini dell’Ospedale S. Giovanni Battista di Roma, una vera e propria istituzione a livello mondiale su questa patologia, ha permesso al laboratorio MAGI di raccogliere la più grande casistica italiana e una delle più consistenti a livello internazionale, pubblicando un articolo che ha avuto un grande impatto su tutta la comunità scientifica mondiale”.
Questi risultati, mostrati in numerosi congressi di rilevanza internazionale, come ad esempio il 24th Congresso della Società Internazionale di Linfologia, tutti gli ultimi convegni della European Society of Lymphology, il XXVIth World Congress of the International Union of Angiology ed altri ancora, hanno portato alla luce le basi genetiche di una malattia prima d’ora misconosciuta al pubblico. Grazie a questo apporto alla letteratura scientifica, MAGI è stata coinvolta assieme al Prof. Michelini, nella stesura del paragrafo “Modern clinical genetics in Lymphedemas” dell’Enciclopedia Umana HUBI (Encyclopedia of Human Biology - Elsevier) per la descrizione delle attuali conoscenze genetiche sul linfedema e per la descrizione delle linee guida internazionali per la corretta diagnosi di questa malattia.
“Siamo convinti – ha proseguito la dott.ssa Bruson - che i nostri sforzi, oltre ad aiutare il professionista nell’inquadramento diagnostico di una patologia complicata, ereditaria e in alcuni casi altamente invalidante, possa rappresentare un aiuto ed una speranza per i malati che ancora oggi, non potendo dare una causa alla propria condizione, non si vedono riconosciuti i propri diritti dal SSN e vivono nel disagio e nel dubbio di poter trasmettere la stessa malattia ai propri discendenti”.
Con l’evoluzione della scienza medica è oggi possibile individuare eventuali difetti genetici in utero per tutte le malattie di cui sono note le basi molecolari. Su questo aspetto della diagnosi genetica, MAGI ha concentrato i propri interessi verso lo studio dell’igroma cistico, una dilatazione degli spazi linfatici nel tessuto sottocutaneo del collo con un ristagno della linfa in questo distretto che può raggiungere dimensioni anche due volte la testa fetale. La prognosi è generalmente infausta: ha infatti un tasso di mortalità superiore al 90%. La malattia può causare aborto spontaneo, ma spesso la convinzione di partorire un nascituro malato, spinge le madri ad una interruzione volontaria della gravidanza. L’interesse verso questa malattia è nato assieme alla collaborazione di MAGI con il Prof. Giuseppe Noia, Associato di Medicina dell’Età Prenatale presso la facoltà di Medicina e Chirurgia “A. Gemelli” dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, da sempre impegnato a promuovere la dignità del feto e la ricerca scientifica con studi innovativi di terapia fetale.
La dott.ssa Bruson ha illustrato, infine, quali e quante sono le mutazioni che possono generare il linfedema primario oereditario: “Il linfedema primario, patologia vascolare cronica evolutiva ed invalidante legata ad una alterazione congenita, può essere classificato sulla base dell’età d’insorgenza, della sede dell’edema, delle caratteristiche cliniche associate e delle sottostanti cause genetiche. Secondo le conoscenze attuali, sono almeno una ventina i geni potenzialmente coinvolti nell’eziopatogenesi del linfedema primario, ma solamente in 10 di questi sono state identificate mutazioni responsabili delle differenti condizioni primarie. Il laboratorio MAGI ha scelto di occuparsi dell’analisi genetica di tutte queste forme, mettendo appunto un pannello multigenico di ultima generazione in grado di analizzare contemporaneamente tutti i geni coinvolti. Rispetto al classico sistema di sequenziamento automatico secondo il metodo Sanger, l’introduzione di questo sistema NGS per la ricerca delle mutazioni ha permesso di incrementare significativamente la capacità di identificare il difetto genetico alla base della patologia. È bene precisare che la genetica del linfedema
purtroppo è ancora per la maggior parte sconosciuta, ma si stanno facendo molti passi avanti e con questo nuovo sistema siamo riusciti ad aumentare la sensibilità diagnostica del test dal 6-8% al 15-20%. I risultati ottenuti confermano il coinvolgimento di tutti i geni candidati, alcuni più frequentemente mentre altri più raramente. Riguardo al tipo di mutazioni identificate, la nostra esperienza non ha permesso di evidenziare dei pattern ricorrenti o hot-spots mutazionali. Anzi, nella maggior parte dei casi sono state identificate mutazioni private e mai riportate in letteratura. In ogni caso, l’identificazione del difetto molecolare, non solo è di enorme significato per il paziente e la sua famiglia (per la gestione dei casi pre-sintomatici, per l’accesso a trial clinici, ecc), ma è fondamentale anche dal punto di vista scientifico per una migliore e più ampia comprensione di questa patologia”.